Rico Rodriguez tem suas férias cortadas por uma chamada de sua ex-parceira, Maria Kane. Mais uma vez, o personagem aparece executando suas manobras radicais, só que em combates mais intensos. Tom Sheldon agora é o alvo e se esconde na nova ilha do jogo: Panau, localizada no arquipélago de Malay. Inteligência artificial é um dos aspectos mais desenvolvidos pela equipe da Avalanche Studios. Agora, os inimigos contam com táticas, chamada de reforços e diferentes formas de movimentação. Outras novidades são: sistema de missões, arsenal inovador e vários usos dos equipamentos do personagem principal.